En el memorial de Sololá es mencionado AHACHEL como uno de los pueblos situados a la orilla del lago Atitlán. En este mismo documento se señala que en 1579 los españoles probaron una embarcación, la cual fue botada al agua en la punta de Panajachel.
Es probable que Panajachel fuera fundado a mediados del siglo XVI, por la época en que fueron fundados los pueblos de Sololá y Santiago Atitlán (1547).

El templo parroquial fue construido en 1567. En el año 1643 un oidor de la real audiencia, Antonio de Lara Mongrojrvo, ordenó que en Panajachel se instalara un convento franciscano.
En una relación de los conventos Franciscanos existentes en Guatemala, escrita en 1689 por Francisco de Zuaza, se describe el Pueblo de san Francisco de Panajachel, el cual se encontraba en una ensenada a orillas de la gran Laguna de Atitlán, de terreno muy fértil, donde se cultivaban hortalizas, anís, chan, ajo y muchos frutales.

Los habitantes se mantenían con el comercio de legumbres y frutas, así como de la elaboración Jarcia y la captura de cangrejos y pececillos. Por esa época contaba con 800 habitantes Kaqchikeles.
En la RECORDACIÓN FLORIDA, el gran cronista Francisco Antonio de Fuentes y Guzmán (1690)menciona que Panajachel era cabecera de curato a cargo de los misioneros Franciscanos, situado en las riberas del gran lago de Tecpán Atitán.
Por esta época, Panajachel contaba con cuatro pueblos anexos que estaban a cargo del convento Franciscano, siendo estos: CONCEPCIÓN PAQUIXALÁ, SAN ANDRÉS SEMETABAJ, SAN ANTONIO PALOPÓ Y SANTA CATARINA DE LA ALGUNA.

En la crónica de su visita pastoral, realizada entre 1768 y 1779, el arzobispo Pedro Cortéz y Larraz, indica que San Francisco Panajachel estaba en una hermosa llanura de media legua de diámetro y que era un jardín de árboles frutales, que producía muchísima verdura, pita, cebolla y grana, Además de los cuatro anexos ya señalados, tenía tres estanzuelas: Tzukún, Godínez y Chuacorral. Contaba con 1325 habitantes, casi todos indígenas que dedicaban a la producción y venta de frutas y verduras, con los cuales abastecían incluso el mercado de la capital, así como al cultivo y producción de pita para hacer lazos y redes.
El Norteamericano John Lloyd Stephens, relata a propósito de su paso por Panajachel, en 1839, que en él florecían las mejores frutas de Centroamérica : zapotes, jocotes, manzanas, naranjas, limones y el maguey.

El geógrafo Felix W. Mcbryde, hizo alrededor de 1950 un estudio que titulo PANAJACHEL: Pueblo de tablones, por referencia a los numerosos tablones que del delta del rio eran utilizados para la producción de hortalizas y frutas, especialmente cebolla y ajo. Por eso entonces, la pesca casi había desaparecido como actividad importante. Con la economía agrícola de Panajachel contrastaba la artesanal de Patanatic, que en quiche significa LUGAR DE PEÑASCO, habitado por personas originarias de Totonicapán , hablantes de quiché , dedicados a trabajar el cuero, haciendo caites y en madera , quienes se asentaron en el área por el año de 1890. En 1930 el Turismo ya era una actividad importante en Panajachel , suponiendose que se inicio en 1885, con el establecimiento del hotel tzanjuyú. En el año de 1888 se introdujo el primer barco de vapor, denominado GENERAL BARILLAS
Panajachel cuenta con una aldea (Patanatic) , y con el Tzalá y el Barrio Jucanya.
En el año de 1936 la población de Panajachel contaba con apenas 1200 habitantes